星空体育·(中国)官方网站肥胖问题一直是一个备受瞩目的人群健康问题。既往研究表明，交感神经中的神经肽Y（neuropeptide Y, NPY）的突变与肥胖密切有关，但却与饮食习惯无关。因为有许多的报道指出，尽管NPY在大脑中会刺激食欲，但是NPY基因的敲除对日常食物摄入情况影响甚微。此外，NPY受体缺失的小鼠虽然食量减小了，但仍会在晚期出现肥胖症状。另有研究指出，NPY+交感神经轴主要分布在褐色脂肪组织（brown adipose tissue, BAT）和白色脂肪组织（white adipose tissue, WAT）的血管周围星空体育，且NPY能维持血管周细胞（mural cells）的增殖，这些细胞是热源性脂肪细胞的来源。然而，高脂肪饮食导致的肥胖会损害NPY+神经轴，并导致血管周细胞的减少。在缺失交感神经元NPY的小鼠中，其热源性能力降低，且能量消耗降低，即使这些小鼠的食物摄入量未发生变化，也更容易发生饮食诱导性肥胖，这表明NPY可能通过调节能量消耗来影响体重。这些情况表明，NPY在大脑和交感神经系统中在体重调节中的作用可能是一个相互矛盾的共同体

　　首先研究人员通过公共scRNA-seq数据集验证了NPY+交感神经支配在BAT和WAT中都有存在，且在腹股沟白色脂肪组织（inguinal white adipose tissue, iWAT）发现NPY+的轴突与血管系有关，并在血管周围形成神经丛。进一步的薄板光学图像（light-sheet images）研究显示，在腹股沟棕色脂肪组织（inguinal brown adipose tissue, iBAT）中，其与iWAT一致，NPY+交感突触主要支配的是脂肪组织中的小动脉，而非静脉veins或小静脉venules。

　　图1 iWAT和iBAT中的交感神经轴突有三分之一为NPY+，并且这些轴突优先地支配血管系统

　　团队进一步研究了脂肪组织中NPY+轴突突触后靶点的血管周围细胞类型，发现Npy1r的高表达仅出现在血管周细胞中星空体育，即血管周细胞是NPY+轴突的目标位点，其表现为NPY1R+。通过体外分离分化实验，证明了iWAT和iBAT中的血管周细胞可以产生热生脂肪细胞，是为其祖细胞，并且发现NPY可以通过细胞外信号调节激酶（signal-regulated kinase, ERK）促进血管周细胞的增殖。即NPY具有特异性促进热生脂肪细胞的分化。先前研究表明，血管周细胞收到PDGF-B的调控，而PDGF-B可能会受到饮食诱导肥胖症（diet- induced obesity， DIO）的刺激而增加。研究人员的进一步实验验证发现，PDGF-BB（二聚体PDGF-B）会降低血管周细胞的比例，而这种效应可以被NPY逆转，即PDGF-BB会导致热生脂肪发生基因的下调，NPY则能恢复它们的表达。

　　图2 Npy1r主要在血管周围细胞中表达，这些细胞能够分化为热生脂肪细胞

　　为了测试脂肪组织中NPY+交感神经轴突是否会受到肥胖诱导的交感神经病变的影响，研究人员对正常饮食ND和高脂肪饮食HFD处理的小鼠的iWAT进行了NPY和CD31的免疫标记，并证明肥胖诱导的交感神经病变会减少脂肪组织中NPY+的神经支配，从而降低iWAT中局部的NPY的浓度。研究人员还观察到DIO小鼠和瘦小鼠交感神经节的血管周细胞的覆盖范围的变化，从而证实壁细胞覆盖范围与局部NPY水平呈正相关。

　　随后的实验中，研究团队为了验证交感神经元来源的NPY的假设是否是体内维持血管周细胞所必须的假设，我们建立了一个从交感神经元中去除NPY的小鼠模型：ThCre; Npyflox/flox小鼠。使用这种小鼠模型，研究人员证明了交感神经元中NPY的损失会降低ND处理小鼠iBAT的血管周细胞标记，并且会耗尽ND处理和HFD处理小鼠iBAT和iWAT中的血管周细胞。因为血管周细胞对血管完整性至关重要，所以我们在ThCre; Npyflox/flox小鼠的BAT和WAT中观察到了血管渗漏性的增加。这些观察结果证实了NPY对于维持脂肪组织中的血管周细胞和防止免疫浸润的必要性。

　　图4 交感神经元中NPY的缺失会导致肌壁细胞的减少，并增加棕色脂肪组织和白色脂肪组织中的血管通透性

　　研究人员进一步对ThCre; Npyflox/flox小鼠的新陈代谢进行了表征，以验证NPY来源于脂肪组织交感轴突的假设。实验中发现，ND处理的、瘦小的ThCre; Npyflox/flox小鼠的iBAT变白变大（如图5a、5g所示），且iBAT的热生功能下降。与此一致，ThCre; Npyflox/flox小鼠的每日能量消耗降低，呼吸交换率升高，表明脂肪作为代谢底物的使用减少。在食物限制的情况下，ThCre; Npyflox/flox小鼠的iBAT温度降低，在14小时禁食期间体重减少较少，表明其开始能量保存的生存策略。而在8小时寒冷暴露后，ThCre; Npyflox/flox小鼠的直肠温度与野生型（WT）小鼠相比有所降低，且iBAT和iWAT中的热生基因表达水平降低。并且这些出现的变化不太可能与肌肉活动相关，因为ThCre; Npyflox/flox小鼠的活动情况与WT小鼠相同。ThCre; Npyflox/flox小鼠所观察到的代谢表型不是由大脑中的NPY+神经元或全身NPY引起的，因为（1）在下丘脑中的儿茶酚胺能神经元（catecholaminergic neurons）并没有共表达了NPY，ThCre; Npyflox/flox小鼠大脑中NPY表达情况也没有改变；（2）代谢表型也不是由全身NPY引起的，因为ThCre; Npyflox/flox小鼠血浆中的NPY浓度没有改变；（3）尽管后脑中有NPY+和儿茶酚胺能神经元，但从后脑中敲除NPY对热能生成或BAT并没有产生显著影响。综上所述，研究团队认为，交感神经元来源的NPY在脂肪组织中是维持能量消耗和苗条的体型所必需的。

　　图5 NPY在交感神经元中的缺失会使褐色脂肪组织变白，降低能量消耗和热生作用，并使小鼠更容易患肥胖症，而不影响食物摄入量

　　这项研究通过对多种基因改造小鼠和饮食诱导肥胖模型的研究，揭示了交感神经系统中神经肽Y（NPY）在调节能量代谢和热源性脂肪组织功能中的关键作用。研究指出，NPY主要定位于脂肪组织的血管周细胞mural cells，并通过促进这些细胞的增殖来维持BAT和WAT中的热生脂肪细胞。而高脂肪饮食诱导的肥胖则会导致NPY+交感神经纤维的减少，从而降低血管周细胞的数量，引起脂肪组织的血管通透性增加和热源性功能下降。与中枢NPY相比，来自交感神经的外周NPY在调节能量平衡中起着相反的作用，其主要通过维持能量消耗而非食入来调节体重。该研究为进一步阐明神经调控热源性脂肪组织功能的机制提供了新的视角，未来可以进一步探索NPY信号通路在肥胖和代谢性疾病中的潜在干预价值。

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